Полипептид – рецепторный антагонист интерлейкина 1. Блокирует развитие тяжелого респираторного синдрома. Гексапептиды 20 и 21. Патогенез и механизмы воздействия для блокады патологического процесса. Часть 1.
Не буду останавливаться на этиологии, описании коронавируса, наилучшим образом это отражено на сайте компании ООО «Рашн Пептаид», в разделе новости. Цель у меня другая. Поиск того, какой из существующих на сегодняшний день в арсенале фармакологических средств может реально помочь вылечить уже тяжелых пациентов. А это можно понять только изучив патогенез.
Да, всем хочется вакцину, предотвращающую развитие патологии. Но!!! Если соблюдать все правила вывода её на рынок, то это может случиться, когда коронавирус будет забыт. А свирепствовать начнет другой вирус. Его мутация или другой, совершенно новый. Без соблюдения всех требований и инструкций на рынок выйдет бездоказательная вакцина, не имеющая полноценных клинических испытаний. Она не может появиться через 3, 6 и даже 12 месяцев. Кроме того, есть риск что все будет не так просто, потому что уже сообщается о повторных заражениях переболевших. Возможно, стойкого иммунитета после перенесенной вирусной инфекции не остается или он наблюдается не у всех. В идеале при создании этой вакцины надо найти общие антигены, идентичные генетические последовательности, между всем семейством коронавирусов отряда Nidovirales и, в идеале, с вирусами гриппа (например, H5N1-H1N1-HxNx), для создания поливалентной вакцины. Это кропотливо, затратно и долго. На данный момент надо вылечить тяжело болеющих и тех, кто ещё заболеет в период этой пандемии. Пациентов с тяжёлым острым респираторным синдромом. Кратко патогенез характеризуется:
Репликацией вирусов в эпителиальных клетках. Полнокровием и дилатация сосудов, нарушением проницаемости сосудистой стенки, а это приводит к замедлению и остановки движения в просвете сосуда форменных элементов крови. Ухудшение оксигенации в легких. Повышенная проницаемость сопровождается экссудацией плазмы крови, интерстициальной жидкости и диапедезом, миграцией форменных элементов крови за пределы сосудистой стенки. Результат – скопление жидкости в легочном интерстиции, разрушение сурфактанта – внутренней выстилки альвеол, который является поверхностно – активным веществом, значительно уменьшает поверхностное натяжение и препятствует спадению (слипанию) стенок альвеол во вредя выдоха. Секретируется специальными сурфактант-секретирующими эпителиальными клетками на поверхности альвеол. При нарушении происходит спадение альвеол, нарушение газообмена, а пропотевание интерстициальной жидкости из полнокровных легочных капилляров ещё более ухудшает состояние, возникает одышка и дыхательная недостаточность.
Весь этот симптомокомплекс развивается из-за реакции иммунной системы на внедрение и репликацию коронавируса.
Иммунная система активируется на внедрение вируса каскадом цитокинов, факторов роста, сигнальными, информационными молекулами, которые привлекают специальные клетки для уничтожения внедрившегося вируса. В случае тяжелого респираторного синдрома наблюдается гиперактивность иммунной системы, которая начинает «уничтожать» легочную ткань. Поэтому надо подавить эту реакцию в первые часы её развития. Чтобы предотвратить возникновение дыхательной недостаточности и необходимости перевода пациентов на искусственную вентиляцию легких. По данным СМИ аппаратов для ИВЛ в некоторых странах уже не хватает.
Флагманом активации такой реакций выступает цитокин – интерлейкин 1 бета. Фактор некроза опухоли альфа, важен, но есть исследование позволяющее его не обсуждать. ИЛ-1бета необходим для защиты организма от внедрения патогенов, эволюционно выработан для развития всего комплекса защитных реакций, так называемый острофазный ответ. Синтезируется в ответ на внедрение вирусов, бактерий, простейших, грибов, любых патогенных микроорганизмов, на травму, повреждение тканей и опосредует множество эффектов, направленных на защиту организма от инфекции, с локальной и общей реакцией и формирование последующих процессов восстановления, заживления, выздоровления. ИЛ-1 индуцирует продукцию около 100 цитокинов, гормонов, ферментов, ростовых факторов, других биологически активных веществ и их рецепторов, увеличивает синтез ПГЕ2, коллагена и коллагеназы, вызывает лихорадку. Он участвует в регуляции функций эндотелия, экспрессии на поверхности эндотелия адгезионных молекул, формирование «роллинг» эффекта для прикрепления нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов; эпителия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность. Гиперпродукция этих цитокинов обуславливает развитие системной воспалительной реакции организма, развитие тяжелого респираторного синдрома по типу респираторного дистресс – синдрома взрослых.
Надо в первые часы возникновения такого тяжелого синдрома заблокировать взаимодействие ИЛ-1 с его рецепторами. И остановить патологический каскад реакций. Заблокировать на короткое время, только развитие гиперреакции и миновать разрушение и возможность фиброзирования легочной ткани.
Семейство Интерлейкин – 1. Включает три полипептида. Два из них с молекулярной массой 18 кДа, ИЛ-1a и ИЛ-1b. Они имеют гомологию в аминокислотной последовательности 26%, кодируются разными генами. Обладают сходным спектром биологической активности, взаимодействуют с одними и теми же рецепторами. Третий – рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ). Обнаружен впервые в культуральной среде стимулированных моноцитов. Обладает способностью ингибировать действие обоих ИЛ-1ов на лимфоциты и фибробласты путем блокирования связывания их с клеточными рецепторами. В результате структурного анализа молекулы антагониста, что стало возможным после клонирования гена и получения рекомбинантного белка, выявили – он имеет молекулярную массу, как и у ИЛ-1.
Аминокислотную последовательность на 26% гомологичную ИЛ-1бета и на 19% – ИЛ-1альфа. Но самое важное – он утратил способность ИЛ-1ов к проведению сигнала и сохранил высокоаффинное связывание с рецепторами. Такое свойство создало уникальную для биологии цитокинов ситуацию – существование его как естественного специфичного антагониста и ингибитора ИЛ-1 и их эффектов.
Доза РАИЛ должна многократно превышать концентрацию ИЛ-1, чтобы вытеснить его из соединения с рецептором. Учитывая короткий период полураспада РАИЛ (7 минут) блокада рецепторов ИЛ-1 будет носить управляемый характер.
Несбалансированная цитокинемия – пусковой механизм различных патологических процессов. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-альфа) выявлен при септическом шоке, респираторном дистресс-синдроме взрослых, острой миокардиальной недостаточности, острой почечной недостаточности, при системном воспалительном ответе, обусловленном разными причинами. Развитие системной воспалительной реакции или системного воспалительного ответа напрямую зависит от уровня и характера цитокинемии. В случае развития тяжелого респираторного синдрома при поражении коронавирусом такая реакция локализуется в первую очередь в легких.
В основе большинства патологических процессов лежит способность цитокинов повреждать различные клеточные структуры, напрямую или опосредованно вызывать дисфункцию и повреждение сосудистого эндотелия, повышать адгезивную способность лейкоцитов, тромбоцитов и других клеток.
Для подтверждения эффективности моей теории терапии в первые часы и дни развития тяжелого респираторного синдрома надо исследовать у пациентов концентрацию в крови интерлейкина-1 (ИЛ-1), рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ), ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-α). Концентрация ИЛ-1 должна быть многократно превышена в сравнении с нормой. Это оправдывает введение рецепторного антагониста для блокировки развития тяжелой патологии легких. Рекомбинантный РАИЛ синтезирован в Государственном Научном Центре НИИ Особо Чистых биопрепаратов г. Санкт- Петербурга генно-инженерным методом. Успешно проведены доклинические исследования и 1 фаза клинических исследований при сахарном диабете и полиартритах различной этиологии. Но пока препарат не продается, не вышел на рынок и не завершил клинические испытания. Это вопрос времени, которого нет. Препарат должен вводится внутривенно, схему, частоту и дозу готова расписать.
На мировом рынке существует аналог (Германия, Израиль) рецепторного антагониста интерлейкина 1 – Kineret® (anakinra) показан при терапии системных воспалительных заболеваний (ревматоидный артрит, псориаз, псориатический артрит). Препарат Kineret® разрешен к применению и успешно применяется для лечения ревматоидного артрита. Поскольку он полноценный фармпрепарат, то его проще будет применить в новой нозологии – заболевании, обусловленном коронавирусом.
Результаты исследования фармакокинетики Kineret® – ИЛ-1РА:
Абсолютное бионакопление 70 мг препарата Kineret® после болюсного введения здоровым субъектам (n = 11) составило 95%. При введении субъектам с ревматоидным артритом максимальные плазменные концентрации Kineret® обнаруживались спустя 3 – 7 часов после введения Kineret®. Препарат вводили в клинически уместных дозах (1 – 2 мг/кг; n = 18). Время полужизни препарата составляет от 4 до 6 часов. У пациентов с ревматоидным артритом, не зарегистрировано никакого неожиданного накопления Kineret® при ежедневном введении назначенной дозы при применении в течение 24 недель. Влияние на фармакокинетику Kineret® было изучено, используя фармакокинетический анализ, охватывающий 341 пациента, получающего ежедневно инъекцию Kineret® в дозах 30, 75, и 150 мг в течение 24 недель. Клиренс Kineret® увеличился с увеличивающимся клиренсом креатинина и массой тела. После поправки для клиренса креатинина и массы тела, пол и возраст не были существенными факторами, влияющими на средний плазменный клиренс.
В идеале надо создавать отечественные фармакологические препараты рецепторного антагониста интерлейкина 1, препараты на основе гексапептидов 20 и 21. Можно заняться разработками новых препаратов. Антимикробные пептиды для лечения ВИЧ, готовых к выпуску разработок у меня много, но это не дни и недели до выхода препарата на рынок, это в лучшем случае три года. И нужны финансы, производственная база фарм компании.
Продолжение последует в ближайшие дни, вторая и третья части. В том числе про интерферон альфа 2б. Не менее интересная информация про интерферон бета 1б. Механизм действия гексапептидов 20 и 21 блокирующих прогрессирование тяжелого респираторного синдрома, чтобы предотвратить развитие фиброза легких. Гексапептиды используются сейчас в моих кремах. Если кратко, любой из них уменьшит полнокровие микрокапилляров легких, перераспределит кровоток, уберет стаз форменных элементов крови в сосудах, за счет мощного лимфотока дренирует избытки интерстициальной жидкости, резко снизит отечность, инфильтрацию в легких. Дышать станет намного легче.
А также объясню от куда я это знаю, почему можно прислушаться, свои скромные регалии. И всегда рада дискуссии и объективной критике.
Терехова Т.А.